Retta dal collegio canonicale, chiamato ad amministrare i sacramenti e ad esercitare l'attivita' pastorale nel distretto plebano, la collegiata di Sant'Evasio fu trasformata durante il regno del marchese Guglielmo VIII Paleologi (1464-1483) in chiesa cattedrale.

Soggetto fin dai tempi piu' antichi al dominio vercellese, il territorio monferrino otteneva nel 1474, per volonta' del papa Sisto IV della Rovere (intermediario il card. Teodoro Paleologo), l'indipendenza e la giurisdizione su diversi luoghi e castelli distribuiti sull'area scorporata dalle diocesi di Vercelli e Asti. E mentre il duomo di Casale diventava sede della cattedra vescovile, il Borgo di Sant'Evasio, gia' capitale del Monferrato, poteva fregiarsi del titolo di citta'.

Primo vescovo casalese fu mons. Bernardino Tibaldeschi, seguito da altri 35 presuli, tra cui l'attuale vescovo, mons. Germano Zaccheo.